John Byrne vyniká hlavně svou prací na superhrdinských komiksech. Zasloužil se o vzestup série X-Men (The Uncanny X-Men). Ve stejné době se ujal i kresby několika čísel The Avengers a Captain America. Dlouhodobě pracoval na Fantastické čtyřce, kde měl na svědomí několik signifikantních změn. Obdobně zasáhl do osudů Supermana, kterého v šesti-sešitové minisérii The Man of Steel dle svých slov vrátil zpět k původním základům.